5. Modos de acción de los oncogenes en tumores humanos asociados

a. FACTORES DE CRECIMIENTO

Estos son factores solubles, secretados normalmente por determinados tipos celulares. El ligado a sus receptores de membrana en las células blanco, activa señales de quinasa que conducen a la activación del ciclo celular y la proliferación. El Factor de Crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) es un ejemplo de producto de oncogén que actúa normalmente de este modo. También existen factores inhibitorios del crecimiento que son productos de protooncogén, como el Factor de Necrosis Tumoral β (TNFβ). Existen otros casos como el del Factor Transformante del Crecimiento β (TGFβ) en que el factor de crecimiento no es producto de oncogén aunque participa en procesos de diferenciación y proliferación celular. Sin embargo, el TGFβ actúa sobre la expresión génica del protooncogén sis, de modo que alguna alteración en su estructura o en el camino de transducción de su señal afecta a protooncogenes. En todos los casos cantidades anormales de factor de crecimiento favorecen el progreso descontrolado del ciclo celular.

b. RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO

Varios oncogenes codifican receptores de factor de crecimiento. Una alteración en el ADN puede desencadenar  la síntesis de una proteína anormal cuya conformación se vuelva constitutivamente activa y no responde a ningún tipo de señal o control externo. Una clase importante de estos receptores son las proteínas transmembrana, con un dominio externo de unión de ligando y un dominio citoplasmático para la tirosina cinasa, ya que su versión oncógena se asocia a dimerización y activación constitutiva sin unión al factor de crecimiento.   En consecuencia, los receptores mutantes liberan señales mitógenas continuas a la célula, incluso en ausencia de factor de crecimiento en el entorno.

Los receptores pueden activarse constitutivamente en los tumores mediante múltiples mecanismos diferentes, incluyendo: mutaciones, redistribuciones génicas y sobreexpresión. Algunos ejemplos son:

• Conversión oncógena a través de mutaciones y redistribución:
• Receptor para factores neurotróficos:
• El protooncogén RET es un receptor de tirosina cinasa, expresado normalmente en células neuroendocrinas. Su mutación se asocia a neoplasia endócrina múltiple tipo 2A y 2B y carcinoma medular de tiroides familiar.
• Los carcinomas medulares de tiroides esporádicos están asociados a redistribución somática del gen RET.

• Receptor de Tirosina cinasa 3 similar a FMS:
• Las mutaciones del protooncogén FLT3 se asocia a leucemias mieloides.
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• Receptor para el factor de células madre y receptor PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas):
• 90% de tumores del estroma gastrointestinal tienen mutación en el protooncogén KIT o PDFGR de tirosina cinasa, respectivamente.

• Sobreexpresión: En muchos casos la base molecular del incremento de expresión del receptor se desconoce, pero en algunos, es consecuencia de una amplificación génica.
• Receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF):

1.       Gen ERBB1: Se sobreexpresa en:

o   80% de carcinomas de células escamosas de pulmón.

o   50% ó más de los glioblastomas.

o   80-100% de tumores de cabeza y cuello.

2.       Gen ERBB2 (HER-2/NEU): Se encuentra amplificado en el 25% de:

o   Cánceres de mama.

o   Adenocarcinomas en ovario, pulmón, estómago y glándulas salivales.

c. PROTEÍNAS IMPLICADAS EN LA TRASDUCCIÓN DE SEÑAL

Se han encontrado varios oncoproteinas que imitan la función de las proteínas transductoras de señales citoplasmáticas normales. En su mayoría estas proteínas se localizan estratégicamente en capa interna de la membrana plasmática, donde reciben señales del exterior de la célula (Ej. Mediante activación de los receptores de factor de crecimiento) y las transmiten al núcleo de la célula.

• CLASIFICACION:

• UNION A GTP:
• Familia RAS: su modo de activación es mediante la mutación puntual de los genes de esta familia, la cual es la anomalía aislada más frecuente de los protooncogenes en tumores humanos. Tiene un importante papel en la cascada de señales a favor de corriente de los receptores de factor de crecimiento, dando lugar a mitosis. De los genes RAS, existen tres en el genoma humano:
• KRAS: tumor de colon, pulmón y pancreático. 
• HRAS: tumor de vejiga y riñón. 
• NRAS: melanomas, tumores malignos hematológicos. 

• TIROSINA CINASA SIN RECEPTOR: produce mutaciones que desencadenan la actividad oncogena latente. Normalmente intervienen en las vías de transducción de señal que regulan el crecimiento celular. En algunas casos las mutaciones se deben a translocaciones o reordenamientos cromosómicos que dan lugar a genes de fusión que codifican tirosina cinasas activas de forma constitutiva. 
• ABL: leucemia mieloide crónica; leucemia linfoblastica aguda. 

• TRANSDUCCION DE SEÑAL RAS: los miembros a favor de corriente d ela cascada de señales de RAS (cinasa RAS/RAF/MAP) también pueden estar alterados en las células cancerosas, dando lugar a un fenotipo similar. La desregulación de RAS/RAF/MAP puede ser uno de los fenómenos de iniciadores en el desarrollo de los melanomas, aunque por sí misma no es suficiente para causar oncogenia. 
• BRAF: sus mutaciones dan lugar a melanomas en un 60%  y un 80% nevus benignos. En efecto las mutaciones BRAF solas conducen a senescencia inducida por oncogén, que da lugar a nevi benignos mas que a melanoma maligno. 

• TRANSDUCCION DE SEÑAL WNT: su modo de activación es mediante mutación puntual o por sobreexpresión. 
• B-catenina: hepatoblastomas, carcinoma hepatocelular

d. PROTEÍNAS REGULADORAS NUCLEARES

Las proteínas transductores de señal convergen en el núcleo, y terminan por activar los genes que estimulan inapropiada y continuamente a los factores de transcripción nucleares.

Los factores de transcripción contienen secuencias de aminoácidos o unidades repetitivas específicas que les permiten unirse al ADN o dimerizarse para unirse al ADN. La unión de estas proteínas a secuencias de ADN, activa la transcripción de los genes, que estimularán la replicación del ADN de forma directa o indirecta.La autonomía del crecimiento se produce como consecuencia de la mutación de los genes que regulan la transcripción.

Dentro de este grupo de genes se incluyen los genes supresores de tumores, la familia de genes myc (participan en tumores de origen diverso), myb, fos, rel y ski. A continuación se abundara sobre el gen MYC.

El protooncogen MYC se expresa virtualmente en todas las células eucariotas y es un gen de respuesta precoz inmediata. Se sabe que algunos de sus genes diana, como los de la ornitina decarboxilasa y la ciclina D2, están asociados con la proliferación celular.

La gama de actividades moduladas por MYC incluye:

· Acetilación de histonas

· Reducción de ala adhesión celular

· Aumento de la motilidad celular

· Aumento de la actividad de la telomerasa

· Aumento de la síntesis de proteínas

· Disminucion de la actividad de proteinasa, otros.

La expresión persistente y en algunos casos la sobreexpresión de la proteína MYAC, se encuentra frecuentemente en tumores. A continuación se incluye una tabla de los genes relacionado:

e. REGULADORES DEL CICLO CELULAR

El origen del cáncer en un paciente no se debe privar a una sola causa, sin embargo existen factores que aumentan la probabilidad en un paciente de desarrollar cáncer.

Como es bien conocido, los errores en el ciclo de replicación celular son una causa importante de cáncer. Entre las mutaciones que se pueden dar a nivel molecular y genético y que causarían una alteración en el ciclo celular normal, se pueden ver afectadas diferentes dianas para el daño genético, entre las cuales se puede mencionar los protooncogenes, promotores de crecimiento, genes supresores tumorales, inhibidores de crecimiento, y genes reguladores de la apoptosis y los que están implicados en la reparación del ADN.

En el cuadro I, se mencionan solo los genes más importantes en los cuales se ve una alteración durante el desarrollo del cáncer. Como se puede apreciar, varios genes están implicados en cada proceso, por ejemplo los genes encargados de puntos de control del ciclo celular, crecimiento y proliferación.

Como diana muy importante, vale la pena mencionar al protooncogenes.  Estos genes producen moléculas que van a estimular el crecimiento y división celular, codifican factores de transcripción moléculas de transducción y reguladores del ciclo celular. En el desarrollo del cáncer, uno o varios de los protooncogenes resulta alterado, de tal manera que no existe control sobre el mismo y se expresa de manera anormal, produciendo en ciertos casos, productos proteicos anormales. Estos protooncogenes dañados o mutados, se denominan oncogén cuando contribuye al desarrollo del cáncer.

El daño en por ejemplo, un gen supresor tumoral, un gen de reparación del ADN o los reguladores de la apoptosis, no necesariamente van a crear las células cancerígenas, pero como parte del proceso normal de replicación celular, todo el tiempo se hacen células dañadas que entran en apoptosis como medida de protección gracias a estos genes. Al existir una alteración de los mismos, este proceso se ve afectado de una manera que esta inducción apoptosica automática se encuentra inhibida, por lo cual estas células dañadas no son destruidas y contribuyen a la formación de más células con errores.  Se dice que las células con mutaciones en los genes de reparación del ADN han desarrollado un fenotipo mutador.