7. Patogenia del Retinoblastoma

El retinoblastoma es neoplasia intraocular más común durante la infancia con una incidencia que puede alcanzar a 1 caso por cada 15,000 nacidos vivos. (1) El retinoblastoma se origina de una proliferación sin control de los retinoblastos, los cuales son las células neuroectodérmicas pluripotenciales de las cuales se derivan los componentes de la retina madura. (2)  Se conoce que aproximadamente el 75% de los casos son esporádicos y tienen presentación unilateral, mientras que el 25% restante muestra evidencias de antecedentes de la enfermedad en la familia y generalmente aparece a más temprana edad y de presentación bilateral. (3)

Las células y tejidos normales son el producto de un complejo grupo de genes que se expresan a diferentes niveles respondiendo a los diferentes estímulos internos y externos a los mismos. Las células cancerígenas, como en el caso del retinoblastoma, poseen diferencias en cuanto a los genes que estas expresan. El cambio en esta expresión genética está dado por mutaciones (deleción, traslocación, traslación, etc.) o por factores epigenéticos como una inactivación transcripcional por metilación. Como ya se ha mencionado anteriormente, el retinoblastoma puede presentarse de dos maneras: espontáneamente, que es generalmente unilateral; y por herencia, que generalmente es bilateral y de aparecimiento temprano. En ambos casos la oncogénesis se encuentra relacionada con una mutación bialélica del gen Rb1/p105 de la región 13q14. (4) Para explicar cómo esto puede ser ocasionado tanto esporádicamente como hereditariamente Knudson propuso la hipótesis de la oncogenia en dos golpes (Imagen 1). Esta hipótesis se puede plantear de la siguiente manera:

• Se requieren dos mutaciones que afecten a ambos alelos del gen Rb en el locus 13q14 para producir el retinoblastoma. En ciertos casos esta mutación es tan grave que puede observarse a manera de deleción.

• En los casos familiares, los niños heredan una copia defectiva del gen RB a lo largo de la línea germinal, mientras la otra copia es normal. El retinoblastoma se desarrolla cuando el alelo RB normal muta en los retinoblastos como consecuencia de una mutación somática espontánea. Al necesitarse una única mutación somática para la pérdida de la función de RB en las familias que padecen de retinoblastoma este se hereda como rasgo autosómico dominante.

• En los casos que son esporádicos ambos alelos RB normales tienen que sufrir una mutación somática en el mismo retinoblasto, dando como resultado una célula retiniana que ha perdido completamente la función del RB.

Imagen No. 1: Patogenia del retinoblastoma en la que se ejemplifica la hipótesis de la oncogenia "en dos golpes" de Knudson. (5)

El gen del RB codifica una serie de proteínas que se encargan de la regulación del ciclo celular, sobre todo en el punto de control G1-S del ciclo celular (Imagen 2). Esto es crucial para entender la patogénesis del cáncer ya que al estar ausente el RB, o su capacidad para regular los factores de transcripción E2F, se libera un importante freno molecular del ciclo celular ocasionando que células defectuosas se desplacen a través del ciclo sin sufrir apoptosis. En general las mutaciones del gen RB se localizan en la región de las proteínas del RB llamadas “Bolsillo de RB”, la cual está implicada en la unión a E2F. Al secuestrar esta proteína, E2F, el RB impide que esta interactúe con otros factores de transcripción e impidiendo así el paso por dicho punto de control. (5)

Imagen No.2: Papel del RB sobre la regulación del punto de control G1-S del ciclo celular. En el cual se muestra como la proteina RB secuestra E2F impidiendo así su interacción con otros activadores de la transcripción y la progresión del ciclo celular. (5)

El tumor prolifera principalmente en la placa retiniana, pero tiene la capacidad de ocasionar daños en casi cualquiera de las estructuras cercanas a los ojos. El retinoblastoma se puede diseminar al sistema nervioso central a través del nervio óptico y de los vasos sanguíneos a sitios distantes. Generalmente el retinoblastoma tiende a diseminarse al encéfalo, la médula ósea y en algunas veces puede llegar a alcanzar los pulmones. Dado que la invasión tumoral y la metástasis representan las causas más comunes de mortalidad (3), el pronóstico se ensombrece si se demuestra extensión extraocular o invasión al nervio óptico o la coroides (5). Generalmente la diseminación del tumor a través de estas vías ocurre durante el primer año del diagnóstico, siendo 5 años el límite para considerar como curado al paciente. Sin embargo al aparecer metástasis la sobrevivencia es limitada y la muerte ocurre generalmente en los seis meses posteriores al diagnóstico (3).

El retinoblastoma es generalmente identificado por los padres o familiares cercanos al niño cuando observan cambios en el reflejo normal del ojo. El signo característico observado se conoce como lecucoria e indica alteración de la transparencia de los medios oculares o desprendimiento de la retina (Imagen 3) (6). Los niños con retinoblastoma pueden presentar también estrabismo, neovascularización del iris, pupilas dilatadas, glaucoma secundario y acumulación tumoral en la cámara anterior del ojo.

Imagen No.3: Se pueden observar dos de los signos característicos del retinoblastoma, la leucocoria y el estrabismo (ojo derecho). (3)

El tratamiento generalmente consiste en la realización de quimioterapias, aunque a veces se pueden realizar terapias locales conservadoras (láser, crioterapia, braquiterapia, etc.) las cuales pueden permitir la preservación del ojo, en la mayoría de los casos con visión útil. Aunque otras formas de tratamiento, sobre todo para casos más avanzados, consisten en la utilización de radiación y enucleación. (6)

Fuentes:

1. Trincado M. A, López JP, González M, et. al. Retinoblastoma en pediatría, experiencia en un hospital pediátrico. Rev Chil Pediatr 2008; 79 (6): 614-622.

2. Goldman L, Schaffer AI. Goldman’s Cecil Medicine. 24^th ed. Elsevier Saunders: United States of America, 2012.

3. Alvarado-Castillo B, Campos-Campos LE, Villavicencio-Torres A. Características clínicas y metastásicas en retinoblastoma. Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2009; 47(2): 151-6.

4. Tosi GM, Trimarchi C, Macaluso M, et. Al. Genetic and epigenetic alterations of RB2/p130 tumor suppressor gene in human sporadico retinoblastoma: implications for pathogenesis and therapeutic approach. Oncogene (2005) 24, 5827–5836. doi:10.1038/sj.onc.1208630; published online 20 June 2005.

5. Kumar, V. Abbas, A y N. Fausto. Patología Estructural y Funcional. Robbins. 8ª. Edición. España: 2010 Elsevier.

6. Manzitti J, Mansilla MC. Descripción del caso presentado en el número anterior: retinoblastoma. Arch Argent Pediatr 2010; 108(3): 255-7.