a. PROTOONCOGENES
Los oncogenes surgen por mutación de genes celulares normales denominadas proto-oncogenes.Las mutaciones que convierten a los proto-oncogenes en oncogenes se crean a través de varios mecanismos distintos.
1. Mutaciones puntuales:Es decir, la sustitución de un único nucleótido en el DNA que causa la sustitución de un único aminoácido en la proteína codificada por el proto-oncogén normal. Los oncogenes de este tipo que se encuentran con mayor frecuencia son los oncogenes RAS que codifican formas anormales de la proteína Ras. Las mutaciones puntuales crean formas anormales, hiperactivas de la proteína Ras, que provocan que la ruta de Ras esté continuamente activada, confuciendo de esta forma a una proliferación celular excesiva. Los oncogenes RAS se han detectado en varios cánceres humanos, incluyendo a los de la vejiga, pulón, colon, páncreas y tiroides. Una mutuación puntual en cualquiera de los sitios diferentes del oncogén RAS y el sitio particular implicado parece estar influenciado por el carcinógeno que lo causó.
2. Amplificación génica:Cuando el número de copias génicas aumenta, provoca que la proteína codificada por el proto-oncogén se produzca en cantidades excesivas, aunque la proteína en sí misma es normal. Por ejemplo, alrededor del 25% de los cánceres humanos de mama y de ovario, han amplificado copias del gen ERBB2, que codifica para un receptor de un factor de crecimiento. La existencia de múltiples copias del gen conduce a la producción de demasiada proteína receptora, que, a cambio, desencadena una proliferación celular excesiva.
3. Traslocación cromosómica:Durante la traslocación cromosómica, una porción de un cromosoma se quita físicamente y se liga a otro cromosoma. Un ejemplo clásico es el que sucede en el linfoma de Burkitt, un tipo de cáncer asociado con el virus de Epstein-Barr (EBV). La infección con el EBV estimula la proliferación celular pero no es suficiente como para causar cáncer por sí misma. La enfermedad sólo aparece cuando se produce una traslocación que afecta al cromosoma 8 en una de estas células en proliferación. En las traslocaciones más frecuentes, un proto-oncogén denominado MYC se traslada del cromosoma 8 al cromosoma 14, en donde queda situado cercano a una región del cromosoma 14 sumamente activa que tiene genes que codifican moléculas de anticuerpo. El traslado del gen MYC a un lugar tan cercano a esos genes de anticuerpo de elevada actividad provoca que el gen MYC también sea activado, conduciendo así a una superproducción de la proteína Muc, un factor de transcripción que estimula la proliferación celular. Aunque el gen MYC traslocado retiene su estructura normal y codifica una proteína Myc normal es todavía un oncogén debido a que su nueva locaclización en el cromosoma 14 provoca la sobreexpresión del gen.Las traslocaciones también pueden alterar la estructura del gen y causar la producción de proteínas anormales.
4. Reordenaciones locales del DNA:Otro mecanismo para crear oncogenes implica reordenaciones locales en donde las secuencias de bases de los proto-oncogenes se alteran por deleciones, inserciones, inversiones (eliminación de una secuencia seguida de una reinserción en la dirección opuesta) o transposiciones (movimiento de una secuencia de un sitio a otro). Un ejemplo que se ha encontrado en los cánceres de tiroides y en los de colon ilustran cómo una simple reordenación puede crear un oncogén a partir de dos genes normales. Este ejemplo implica a dos genes, denominados NTRK1 y TPM3 que residen en el mismo cromosoma. NTRK1 codifica un receptor tirosina quinasa y TPM3 codifica una proteína sin ningún parentesco, que es la tropomiosina no muscular. En algunos cánceres, se produce una inversión del DNA que provoca que un extremo del gen TPM3 se fusione con el extremo opuesto del gen NTRK1. El gen resultante, denominado oncogén TRK, produce una proteína de fusión que contiene el sitio tirosina quinasa del receptor ligado a una región de la molécula de tropomiosina que forma espirales enrolladas que son estructuras que provocan que las cadenas de polipéptidos se reúnan en dímeros. El resultado es que la proteína de fusión forma un dímero permanente y su tirosina quinasa está permanentemente activada.
5. Mutagénesis insercional:Los retrovirus que no poseen sus propios oncogenes a veces pueden causar cáncer integrando sus genes en un cromosoma huésped en una región en donde se localice un proto-oncogén huésped. En tales casos, la integración del DNA viral, convierte al proto-oncogén en un oncogén o bien porque altera la estructura del gen provocando la producción de una proteína anormal o bien provocando la sobreexpresión del gen. Este fenómeno denominado mutagénesis insercional, se encuentra con frecuencia en cánceres animales pero en raras ocasiones en cánceres humanos. Sin embargo, algunos cánceres humanos se pueden crear de esta forma de manera inadvertida en pruebas de terapia génica que utilizan retrovirus como vectores para reparar genes defectuosos.
https://www.youtube.com/watch?v=H2BWJqvSL2o
b. ONCOGENES
Un oncogén es un gen cuya presencia puede desarrollar el desarrollo de cáncer. Algunos oncogenes se introducen en las células por virus que causan cáncer, mientras otros surgen por la mutación de genes celulares normales; sin importar el caso, los oncogenes codifican proteínas que estimulan la proliferación celular excesiva y/o promueven la supervivencia celular. La alteración de un solo alelo del gen es suficiente para llevar a una activación anormal del gen.
Los oncogenes surgen por mutación de genes celulares normales denominadas proto-oncogenes.Las mutaciones que convierten a los proto-oncogenes en oncogenes se crean a través de varios mecanismos distintos.
1. Mutaciones puntuales:Es decir, la sustitución de un único nucleótido en el DNA que causa la sustitución de un único aminoácido en la proteína codificada por el proto-oncogén normal. Los oncogenes de este tipo que se encuentran con mayor frecuencia son los oncogenes RAS que codifican formas anormales de la proteína Ras. Las mutaciones puntuales crean formas anormales, hiperactivas de la proteína Ras, que provocan que la ruta de Ras esté continuamente activada, confuciendo de esta forma a una proliferación celular excesiva. Los oncogenes RAS se han detectado en varios cánceres humanos, incluyendo a los de la vejiga, pulón, colon, páncreas y tiroides. Una mutuación puntual en cualquiera de los sitios diferentes del oncogén RAS y el sitio particular implicado parece estar influenciado por el carcinógeno que lo causó.
2. Amplificación génica:Cuando el número de copias génicas aumenta, provoca que la proteína codificada por el proto-oncogén se produzca en cantidades excesivas, aunque la proteína en sí misma es normal. Por ejemplo, alrededor del 25% de los cánceres humanos de mama y de ovario, han amplificado copias del gen ERBB2, que codifica para un receptor de un factor de crecimiento. La existencia de múltiples copias del gen conduce a la producción de demasiada proteína receptora, que, a cambio, desencadena una proliferación celular excesiva.
3. Traslocación cromosómica:Durante la traslocación cromosómica, una porción de un cromosoma se quita físicamente y se liga a otro cromosoma. Un ejemplo clásico es el que sucede en el linfoma de Burkitt, un tipo de cáncer asociado con el virus de Epstein-Barr (EBV). La infección con el EBV estimula la proliferación celular pero no es suficiente como para causar cáncer por sí misma. La enfermedad sólo aparece cuando se produce una traslocación que afecta al cromosoma 8 en una de estas células en proliferación. En las traslocaciones más frecuentes, un proto-oncogén denominado MYC se traslada del cromosoma 8 al cromosoma 14, en donde queda situado cercano a una región del cromosoma 14 sumamente activa que tiene genes que codifican moléculas de anticuerpo. El traslado del gen MYC a un lugar tan cercano a esos genes de anticuerpo de elevada actividad provoca que el gen MYC también sea activado, conduciendo así a una superproducción de la proteína Muc, un factor de transcripción que estimula la proliferación celular. Aunque el gen MYC traslocado retiene su estructura normal y codifica una proteína Myc normal es todavía un oncogén debido a que su nueva locaclización en el cromosoma 14 provoca la sobreexpresión del gen.Las traslocaciones también pueden alterar la estructura del gen y causar la producción de proteínas anormales.
4. Reordenaciones locales del DNA:Otro mecanismo para crear oncogenes implica reordenaciones locales en donde las secuencias de bases de los proto-oncogenes se alteran por deleciones, inserciones, inversiones (eliminación de una secuencia seguida de una reinserción en la dirección opuesta) o transposiciones (movimiento de una secuencia de un sitio a otro). Un ejemplo que se ha encontrado en los cánceres de tiroides y en los de colon ilustran cómo una simple reordenación puede crear un oncogén a partir de dos genes normales. Este ejemplo implica a dos genes, denominados NTRK1 y TPM3 que residen en el mismo cromosoma. NTRK1 codifica un receptor tirosina quinasa y TPM3 codifica una proteína sin ningún parentesco, que es la tropomiosina no muscular. En algunos cánceres, se produce una inversión del DNA que provoca que un extremo del gen TPM3 se fusione con el extremo opuesto del gen NTRK1. El gen resultante, denominado oncogén TRK, produce una proteína de fusión que contiene el sitio tirosina quinasa del receptor ligado a una región de la molécula de tropomiosina que forma espirales enrolladas que son estructuras que provocan que las cadenas de polipéptidos se reúnan en dímeros. El resultado es que la proteína de fusión forma un dímero permanente y su tirosina quinasa está permanentemente activada.
5. Mutagénesis insercional:Los retrovirus que no poseen sus propios oncogenes a veces pueden causar cáncer integrando sus genes en un cromosoma huésped en una región en donde se localice un proto-oncogén huésped. En tales casos, la integración del DNA viral, convierte al proto-oncogén en un oncogén o bien porque altera la estructura del gen provocando la producción de una proteína anormal o bien provocando la sobreexpresión del gen. Este fenómeno denominado mutagénesis insercional, se encuentra con frecuencia en cánceres animales pero en raras ocasiones en cánceres humanos. Sin embargo, algunos cánceres humanos se pueden crear de esta forma de manera inadvertida en pruebas de terapia génica que utilizan retrovirus como vectores para reparar genes defectuosos.
https://www.youtube.com/watch?v=H2BWJqvSL2o
b. ONCOGENES
Un oncogén es un gen cuya presencia puede desarrollar el desarrollo de cáncer. Algunos oncogenes se introducen en las células por virus que causan cáncer, mientras otros surgen por la mutación de genes celulares normales; sin importar el caso, los oncogenes codifican proteínas que estimulan la proliferación celular excesiva y/o promueven la supervivencia celular. La alteración de un solo alelo del gen es suficiente para llevar a una activación anormal del gen.
Los oncogenes son formas mutantes de genes que están implicados en el señalamiento de vías de crecimiento (protoncogenes). Cuando estos genes mutan, las células no requieren de factores de crecimiento para proseguir su división.
Los oncogenes se agrupan en seis grupos que pueden contribuir por mecanismos diferentes al desarrollo del cáncer:
1. Factores de crecimiento:
Al poseer un oncogen que produce un factor de crecimiento adecuado una célula puede estimular si propia proliferación. Un ejemplo de este tipo de oncogenes son:
- Oncogén v-sis: Este codifica una forma mutante del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDFG). Se encuentra en el virus del sarcoma del simio y también se ha encontrado en algunos sarcomas humanos un oncogén relacionado con el PDFG.
Estos tumores en humanos poseen una traslocación cromosómica que crea un gen de PDFG se une a parte de un gen no relaciondo (gen que codifica el colágeno)
El oncogen resultante produce PDFG de forma incontrolada, causando así que las células que contienen el gen continuamente estimulen su propia proliferación.
Los oncogenes a veces codifican versiones mutadas de los receptores implicados en rutas de señalización de crecimiento en los cuales la actividad tirosina quinasa está permanentemente activada independientemente de la presencia o ausencia de un factor de crecimiento. Algunos ejemplos son los siguientes:
- Oncogén TRK:
- Oncogén v-erb b: Produce una versión alterada del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) que retiene la actividad tirosina quinasa pero al que le falta el sitio de unión del EGF, mientras que la forma normal del receptor sólo muestra esta actividad en presencia de EGF.
Otros oncogenes producen receptores normales pero en cantidades excesivas, lo que conduce a una señalización del crecimiento hiperactiva, como por ejemplo:
· La amplificación del gen ERBB2 en ciertos cánceres de mama y ovario causa que produzca en exceso un receptor de un factor de crecimiento. La presencia de demasiadas moléculas de receptor de un factor de crecimiento magnificada y da como resultado un proliferación celular excesiva.
Algunas de las rutas de señalización del crecimiento como la vía Jak-STAT utilizan receptores que no poseen actividad proteína quinasa. Con tales recetores la unión del factor de crecimiento causa que el receptor activado estimule la actividad de una molécula de tirosina quinasa independiente. Un ejemplo de este tipo de receptores es:
- Oncogén v-mpl: codifica una versión mutada del receptor para trombopoyetina, un factor que utiliza la vía Jak-STAT para estimular la producción de plaquetas en sangre (virus de la leucemia mieloproliferativa que provoca leucemia en ratones).
Los oncogenes que codifican proteínas Ras mutadas son el tipo de oncogenes más comúnmente detectados en cánceres humanos. Normalmente, las mutaciones puntuales que crean los oncogenes RAS provocan que un único aminoácido incorrecto se inserte en una de las tres posibles localizaciones de la proteína Ras. El resultado neto es una proteína Ras hiperactiva que mantiene unido GTO en vez de degradarlos a GDP por lo que la proteína está permanentemente activada. En este estado, la proteína Ras envía continuamente una señal estimuladora del crecimiento al resto de la vía Ras, acción que independiente de la unión de los factores de crecimiento a sus receptores.
4. Proteínas quinasas no receptoras
Una característica común compartida por muchas rutas de señalización del crecimiento es el uso de reacciones de fosforilación de proteínas para transmitir señales al interior celular. Las enzimas que catalizan estas reacciones de fosforilación intracelular se conocen como proteínas quinasas no receptoras para diferenciarlas de las proteínas quinasas intrínsecas a los receptores de la superficie celular. Algunos ejemplos son los siguientes:
- Oncogén humano BRAF: Codifica una proteína Raf mutada en diferentes tipos de cáncer.
- Oncogenes que codifican proteínas quinasas no receptoras implicadas en otras rutas de señalización; incluidos en este grupo están los oncogenes que producen versiones anormales de las proteínas quinasas Src, Jak y Abl.
Algunas de la proteínas quinasas no receptoras activadas en rutas de señalización de crecimiento posteriormente desencadenan cambios en los factores de transcripción, alterando así la expresión de los genes. En muchos tipos de cáncer se han detectado los oncogenes que producen formas mutantes o cantidades excesivas de varios factores de transcripción. Los más comunes son los siguientes:
- Oncogenes que codifican los factores de transcripción Myc que controlan la expresión de numerosos genes implicados en la proliferación y supervivencia celular. Uno de los cánceres que puede provocar este oncogén es el linfoma de Burkitt.
En los cánceres provocados por este tipo de oncogenes, la amplificación génica es más comúnmente responsable que la traslocación cromosómica.
6. Reguladores del ciclo celular o de la muerte celular:
En la etapa final de las vías de señalización del crecimiento, los factores de transcripción activan la expresión de los genes que codifican proteínas implicadas en la proliferación celular. Los genes activados incluyen los que codifican ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas (Cdks). Algunas de los oncogenes de este tipo son los siguientes
- Gen CDK4 de una quinasa dependiente de ciclinas, se amplifica en algunos sarcomas.
- Gen de ciclinas CYD1 se amplifica en algunos cánceres de mama y se altera por traslocación cromosómica en algunos linfomas.
Estos oncogenes producen una cantidad excesiva de complejos cdk-ciclinas, que estimularán posteriormente la progresión a través del ciclo celular.
Es muy raro que los oncogenes contribuyan a la acumulación de células en división inhibiendo la muerte celular; un ejemplo de estos es el gen Bcl-2 que inhibe la apoptosis; en ciertos tipos de linfomas traslocaciones cromosómicas en este gen.
c. GENES SUPRESORES
Al contrario que los oncogenes, cuya presencia puede inducir la formación de cáncer, la pérdida o inactivación de los genes supresores de tumores puede también conducir al cáncer. La función normal de estos genes es contener la proliferación celular. En otras palabras, los genes supresores de tumores actúan como frenos en el proceso de proliferación celular (ya sea disminuyendo el potencial replicativo de las células tumorales o induciéndolas a apoptosis), mientras que los oncogenes funcionan como aceleradores de la proliferación celular.
Aproximadamente 10 a 20% de los casos de cáncer se asocian a defectos genéticos heredados, es decir, existe una mayor susceptibilidad a que estas personas desarrollen cáncer. Normalmente, la razón para que aumente el riesgo es un defecto heredado en un gen supresor de tumores.
Habitualmente se requieren dos mutaciones sucesivas, una en cada copia del gen que porta cada cromosoma homólogo. Si la persona hereda una versión mutada (o perdida) de un gen supresor de tumores de un parental, tiene mucho más riesgo de desarrollar un cáncer debido a que se necesita sólo una mutación en una sola célula para provocar cáncer.
Genes supresores de tumores más importantes
Gen Rb
Fue el primer gen supresor de tumores que se descubrió, se encontró en estudios de retinoblastoma hereditario.
El gen RB codifica la proteína Rb, cuyo papel principal es el de controlar la progresión de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. La proteína Rb normalmente impide que las células pasen del punto de restricción de G1 y entren en la fase S en ausencia de la señal apropiada de un factor de crecimiento. La alteración de ambas copias del gen RB elimina este mecanismo de restricción y abre la puerta a la proliferación incontrolada. Las mutaciones que alteran la proteína Rb también se han detectado en retinoblastomas no hereditarios y en ciertas formas de cáncer de pulmón, de mama y de vejiga. La proteína Rb es también el blanco de ciertos tipos de virus. Ej: el papilomavirus humano (HPV).
De esta forma, los cánceres desencadenados por una pérdida de la proteína funcional Rb puede surgir a trvés de mutaciones que alteran ambas copias del gen RB o a través de la acción de proteínas virales que se unen o inactivan a la proteína Rb.
Gen supresor de tumores p53
Esta mutado en un amplio espectro de tumores diferentes.
Cuando las células se exponen a agentes carcinógenos como sustancias químicas tóxicas , que causan daños de gran alcance en el DNA, el DNA alterado estimula la ruta del p53, que desencadena la detención del ciclo celular y la apoptosis para impedir que las células genéticamente dañadas proliferen.
El mecanismo de protección se pierde en las células cancerosas por mutaciones que alteran al gen p53.
Las mutaciones en el gen p53 son comunes también en los cánceres no hereditarios desencadenados por la exposición a sustancias químicas y la radiación que dañan al DNA. Por ejemplo los carcinógenos presentes en el humo del tabaco ya que causan varias clases de mutaciones puntuales en el gen p53. La proteína p53 es el blanco de ciertos cánceres víricos.
Gen APC
Los individuos afectados heredan un gen APC defectuoso que causa que miles de pólipos crezcan en el Colón y se cree que casi el 100% desarrolle cáncer alrededor de los 60 años.
Las mutaciones en el gen APC se pueden desencadenar también por mutágenos medioambientales y ocurren en aproximadamente dos tercios de las formas de cáncer de Colón no heredables más comunes.
El gen APC afecta al riesgo de cáncer a través de la vía del Wnt, que desempeña una función importante en el control de la proliferación celular y en la diferenciación durante el desarrollo embrionario.
En la mayoría de las mutaciones que causan una activación anormal de la vía Wnt, son mutaciones de pérdida de función del gen APC que son heredadas o con más frecuencia, desencadenadas por mutágenos medioambientales.
La ausencia de la proteína APC resultante, impide que se ensamble el complejo APC-axin-GSK3 y por tanto la b- catenina se acumula,bloqueando la vía Wnt en la posición activada y enviando a la célula una señal de división continúa.
No comments:
Post a Comment